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早在朱由校亲率大军剿灭准格尔部落后，明朝就已经开始管理天山南麓，并沿着额尔齐斯河屯田设卫。在这些军事据点的保护下，中国、沙俄、波斯、印度的商人纷至沓来，将中原的货物运到内陆深处，古老的丝绸之路再次繁忙起来。
与商人看重利益不同，朝廷更在乎的是如何将中华文化圈辐射到沿途各国，并在西域维持大规模的军事力量，为将来的扩张积蓄实力。为此明朝先是把原来的陕西布政使司拆分为甘肃、陕西、宁夏，加上新纳入的青海、内蒙、南疆，统一归总部设在兰州的西部战区管辖，有目的性的将中央的触角逐步深到青藏高原和西域腹地。
纵观汉唐时期设置的西域都护府、安西都护府、北庭都护府，朱由校发现这条丝绸之路的主要威胁来自蒙古和吐蕃这两大游牧民族的骑兵。眼下明朝和蒙古草原有《卫拉特法典》和民族联盟，汉蒙之间对于互通有无、共同抵御外族入侵已经达成一致，那么唯一的隐患就剩下吐蕃。
面对明朝在青海、吐鲁番、南疆一带频繁的人口迁徙和军事调动，拉萨的藏巴汗已经感受到了悬在头顶的那把利剑的威胁。先前朝廷已经收回了乌斯藏都司、朵甘都司的军事指挥权，并在林芝派驻了一个建设兵团。在具体的管理中，也增加了内地流官的比例。如今皇帝进一步取消了朵甘都司，由青海、四川、云南分别管辖，同时在灵藏、馆觉一代修建军事堡垒，组织移民开垦农田，铺设宽阔的驰道，一看就是要长期驻扎了。
藏巴汗知道明朝这是温水煮青蛙，每进一步都是在挤压自己的战略空间，尤其是那些流官竟然组织农奴打土豪分田地，这无异于要了自己的老命。为此他一面召集大宝法王、阐教王、大慈法王、阐化王到拉萨商议对策，阻挠明朝官员的日常活动；另一方面派出密使前往蒙古草原，准备武力对付明朝在西部的军事力量。
对于藏巴汗的蛊惑，蒙古酋长们也有自己的小算盘，他们纷纷派遣使者到京师，请求跟随汉人迁徙到丝绸之路沿线，意图分享内陆贸易的一杯羹。朱由校从内心是接纳蒙古部落的，有战略眼光的大臣却敏锐的发现这里面存在的巨大隐患，因为西域虽然少数民族政权林立，可东察哈台汗国等有实力的政权都是蒙古人建立的，奥斯曼帝国也是突厥化的蒙古人，还有南面的莫卧儿帝国。
对于如何开拓丝绸之路，朝廷很快分为两派。革新派认为西域与中原王朝的交往由来已久，双方有着很深的文化渊源，应该效仿汉唐在那里设置都护府，一方面可以保证丝绸之路的安全，另一方面也可以强化明朝在当地的统治力。保守派则认为西域深入内陆多是荒寂不毛之地，人口稀少难以管理，境内各部落积怨甚深，朝廷不该去趟浑水。
每当权力的核心层出现分歧时，朱由校的决策水平就显得尤为重要，他认为重开丝绸之路对于中华民族来说是有利的，进入工业化后这些苦寒之地的能源、水资源要比黄金还要珍贵。如果贝加尔湖还在，引其水至西北一带，谁又能保证不会出现第二个北大仓。
为说服众人，朱由校先是命曹化淳和叶向高大量刊印《西域行程记》，作为了解西域列国的第一手资料，然后整理出邓俞、沐英、陈诚、傅安等人的传记，将他们的生平事迹引入教材和考试当中，变相的引导人们将注意力转移到西域。对于朱由校的这个决定，朝野上下很快便出现一边倒的局面，人们基本可以断定天启大帝是想火中取栗，非要做那些宁知不可为而为之的非常事，很快廷议的内容都是围绕如何防范沿途可能遇到的危险，制定有效的民族政策，巩固中央的长期管理等。
对于他们的转性，朱由校并没有觉得奇怪，在这些人看来开拓丝绸之路不过是拿别人的白骨为自己的利益铺路罢了，反正他们是不会冲在前面的。等到具体的方案已经确定，朱由校这才向众人吐露心声：
“中原地势西高东低，游牧骑兵南下有高屋建瓴之势，历代王朝都吃了不少亏。眼下大明与蒙古诸部虽盟誓修好，但国力衰弱后难免不会有人撕毁条约。为长远计，朕在西北设置三省，将青海、吐鲁番、河套一带纳入帝国版图，并在兰州设立西部战区，目的就是想通过这条古老的丝绸之路启动西部大开发战略。从经济方面来看，繁荣的贸易会带动沿途各州府的发展，能让内部居民过上好日子，朕也乐见其成。
不过朕更看重的是军事意义，这条路线与祁连山一样将蒙古和青藏分开，朝廷可以制定不同的政策分而治之，各个击破。此外，在汉唐时期西域各国佛光普照，如今异教横行，作为统治者我们有义务把中华文明带回西域，造福那里的百姓。”
这番言论虽不至于惊世骇俗，但也足以让听者目瞪口呆。要说重开丝绸之路赚点银子可以理解，想传播中华文明就有些异想天开了。长期被排斥在权力中心的礼部尚书叶向高终于逮着机会，自以为聪明的说道：
“启奏圣上，从肃州卫往西出玉门关，西行几千里至哈密卫，沿途都是沙漠、戈壁、草原，几百里不见烟火，人迹罕至。汉唐时期虽设置都护府进行管辖，但每年要白白耗费朝廷大量的钱粮，随着国力的衰弱渐渐形同虚设。我朝太祖和成祖文治武功，居功至伟，却也只在哈密设置卫所作为西垂，可见西域不过是蛮荒之地，实在不宜纳入版图。”
叶向高说出了众人的心声，见周围都是赞许的目光，正自鸣得意却被朱由校当庭喝斥道：
“我朝初立时天下苦元久矣，流民四起，嗷嗷待哺，先帝没能进一步往西拓展也是不得已之事，以他们的雄才大略，有谁能够体会那般心酸和无奈？二百多年过去了，大明的疆域不断缩小，外族的威胁一次比一次凶险。朕原本只想做个守成之君，可叶大人有没有问过努尔哈赤、皇太极、绰罗斯、奢崇明、赞善王、藏巴汗这些人，或是去日本、南越、马六甲问问那些不断挑衅的藩属，又或是到天津海河沿岸的领事馆街问问欧洲人，他们会同意吗？”
朱由校的措辞非常激进，羞得叶向高一直红到了脖子，恨不得拨开砖缝钻下去。他一直渴望进入内阁或是军机处，眼下终于体会到那些朝廷重臣每日为何会谨小慎微、如履薄冰的缘故了。作为大学士，他也自知有明一代自成祖之后都是守成之君，可又有哪一位皇帝过的安生了？西北的土蛮，北方的鞑靼、瓦剌，东北女真的叶赫、建州部，海上的倭寇、红毛夷，南方的土司、南越、缅甸，这些旁枝错节需要不断的剔除。